In Zusammenarbeit mit Marc Pawlitzki
Die Behandlungsziele bei Multipler Sklerose (MS) haben sich im letzten Jahrzehnt erheblich gewandelt, und für die meisten Menschen mit MS (PwMS) scheint es erreichbar, keine Krankheitsaktivität mehr zu zeigen. Während ältere Studien ein Risiko von bis zu 50 % innerhalb von 10 Jahren auf einen Rollstuhl angewiesen zu sein, angaben, deuten neuere Daten auf einen Rückgang auf unter 30 % hin. Auch die übermäßige Sterblichkeit von PwMS im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung, die zuvor etwa sieben Jahre betrug, wird voraussichtlich weiter abnehmen.
Dennoch bleiben mehrere Aspekte des Krankheitsverlaufs unter Behandlung sowie die Auswirkungen von Schüben auf die Verschlechterung der Behinderung unklar. Bei jüngeren Patienten in einem frühen Krankheitsstadium haben Schübe einen erheblichen Einfluss auf die langfristige Behinderung. Obwohl Schübe ein starker Indikator für fortlaufende Krankheitsaktivität bei älteren PwMS sein können, wurde ihr Einfluss auf die Krankheitsverläufe in dieser Altersgruppe nicht systematisch untersucht. Insbesondere bleibt die Verbindung zwischen Schüben und nachfolgender PIRA (Progression unabhängige Schübe) bei älteren PwMS unklar.
Darüber hinaus ist die Evidenz zur Wirksamkeit von krankheitsmodifizierenden Therapien (DMT) bei älteren PwMS weniger ausgeprägt. Diese Patienten profitieren möglicherweise weniger von DMT, da die entzündliche Aktivität mit dem Alter abnimmt. Andererseits sind ältere Patienten anfälliger für Nebenwirkungen der Behandlung, da sie häufiger Komorbiditäten haben und mehrere Medikamente einnehmen. Daher wird der Behandlungsabbruch bei älteren Patienten oft diskutiert, doch bisherige Studien konnten keine sicheren und effektiven Protokolle für eine solche Entscheidung nachweisen.
Daher haben wir eine nachträgliche Analyse unserer großen multizentrischen prospektiven Kohorte von PwMS durchgeführt, um drei Schlüsselfragen in Bezug auf PwMS über 50 Jahre zu klären: (I) Sind Schübe mit aktiver oder progressiver Krankheit bei PwMS über 50 Jahren verbunden? (II) Welche Risikofaktoren sind bei Schubbeginn vorhanden und mit nachteiligen Krankheitsverläufen assoziiert? (III) Sind Wechsel der DMT als Reaktion auf einen Schub mit aktiven oder progressiven Krankheitsverläufen bei Patienten über 50 Jahren verbunden?
In dieser Studie haben wir eine Sekundäranalyse einer großen Drei-Zentren-Kohorte von 681 PwMS über 50 Jahre durchgeführt, die mindestens einen klinischen Schub erlitten hatten, und 232 Patienten ohne Schub.
Zu unseren drei Hauptfragen fanden wir heraus: (I) Klinische Schübe sind bei PwMS über 50 Jahren mit einer nachfolgenden aktiven oder progressiven Erkrankung verbunden. (II) Risikofaktoren wie höheres Alter und das Vorhandensein von mehreren kardiovaskulären Risikofaktoren (CVRF) erhöhen das Risiko für eine progressive Erkrankung erheblich. Eine krankheitsmodifizierende Therapie (DMT) zu Beginn war mit einer stabilen gegenüber einer aktiven oder progressiven Erkrankung verbunden. (III) Ein Wechsel der DMT als Reaktion auf einen Schub war mit einer stabilen, aber nicht progressiven Krankheit verbunden.
Klinische Schübe, die leicht in klinischen Kohorten zu erkennen sind, wurden hier als „Index“-Ereignis verwendet, spiegeln jedoch fortlaufende chronische Entzündungen wider. Ihre Häufigkeit nimmt normalerweise mit längerer Krankheitsdauer und höherem Alter ab, während PIRA (progression independent of relapse activity) zum dominierenden Treiber der Behinderungszunahme wird.
Unsere Daten zeigen, dass klinische Schübe bei PwMS über 50 Jahren häufig bleiben und dass dringend Behandlungsstrategien für diese Patienten erforderlich sind. Während frühe PIRA das Krankheitsgeschehen negativ beeinflusst, scheint diese Wechselwirkung bei älteren Patienten bidirektional zu sein, da klinische Schübe die Häufigkeit progressiver Erkrankungen während der Nachbeobachtung erhöhten.
Die Häufigkeit von aktiven Krankheitsverläufen war in allen Altersgruppen ähnlich, während progressive Erkrankungen bei älteren Patienten häufiger wurden. Obwohl die Krankheitsdauer und der EDSS-Wert zu Beginn nur geringe Unterschiede zwischen den Altersgruppen zeigten, nahm der Anteil der Patienten mit LOMS (late onset MS) mit zunehmendem Alter zu und stellte in einer früheren Studie einen unabhängigen Risikofaktor für eine erhöhte Behinderungsprogression dar.
Wir haben potenzielle Risikofaktoren für aktive oder progressive Erkrankungen beim ersten Schub untersucht und festgestellt, dass kardiovaskuläre Erkrankungen sowohl mit aktiver als auch progressiver Erkrankung verbunden waren. Kardiovaskuläre Risikofaktoren sind gut dokumentiert und mit einer Zunahme der Schubrate und Verschlechterung der Behinderung bei MS-Patienten verbunden. Auch beschleunigter Hirnvolumenverlust, eine Folge kardiovaskulärer Erkrankungen, ist ein wichtiger Faktor für PIRA und progressive MS. Im Gegensatz dazu war eine krankheitsmodifizierende Behandlung zu Beginn mit einer stabilen Erkrankung verbunden, wobei dieser Effekt bei hochwirksamen gegenüber Plattform-Therapien stärker war.
Die Leitlinien zur Verabreichung von DMT bei älteren Patienten sind begrenzt, da Patienten über 55 Jahre normalerweise von klinischen Studien ausgeschlossen sind. Es wird oft vorgeschlagen, DMT bei langzeitstabilen und schubfreien PwMS um das Alter von 55 Jahren abzusetzen. Ältere Patienten erhalten seltener DMT, und Komorbiditäten können die Sicherheit und Überwachung der Behandlung weiter erschweren. Unsere Studie beschreibt die klinischen Verläufe nach DMT-Modifikation und zeigt, dass eine Eskalation zu hochwirksamen Behandlungen mit einer stabilen gegenüber einer aktiven Erkrankung verbunden war.
Unsere Studie hat einige Einschränkungen, darunter das Beobachtungsdesign und den möglichen Selektionsbias durch Rekrutierung ausschließlich in tertiären Zentren. Stärken der Studie sind die hohe Verfügbarkeit von Daten einschließlich >92% der MRT-Scans und die vollständige Information zur DMT-Verabreichung. Die Häufigkeit der Risikofaktoren zu Beginn war repräsentativ für die deutsche Allgemeinbevölkerung.
Zusammengefasst zeigen unsere Ergebnisse ein erhebliches Risiko für aktive oder progressive Krankheitsverläufe bei älteren Patienten nach einem klinischen Schub. Es bleibt unklar, ob dieses Krankheitsstadium durch therapeutische Intervention gestoppt oder umgekehrt werden kann und wie lange ein „therapeutisches Fenster“ besteht. Das zugrunde liegende Phänomen der (unentdeckten) fortlaufenden Krankheitsaktivität wird noch nicht vollständig angegangen. Die kürzlich veröffentlichte DISCOMS-Studie zeigte keine Nichtunterlegenheit des Absetzens der Medikation gegenüber der Fortsetzung bei zuvor stabilen MS-Patienten über 55 Jahren. Ob die Einführung von Biomarkern wie Neurofilament-Leichtketten zur Risikostratifizierung von PwMS mit klinisch nicht sichtbarer, aber fortlaufender Krankheitsaktivität von Vorteil ist, bleibt zu klären. Deren Bewertung bei älteren PwMS erscheint jedoch im Lichte der hier gezeigten Daten gerechtfertigt.