In Zusammenarbeit mit Marc Pawlitzki
Die Zulassung von Aducanumab, Donanemab und Lecanemab durch die FDA markiert einen Meilenstein in der Behandlung der Alzheimer-Erkrankung. Diese Amyloid-ß-Antikörpertherapien (Aß-Immuntherapien) zielen auf die neurotoxischen Vorstufen extrazellulärer Amyloid-Plaques ab, die die Alzheimer-Erkrankung charakterisieren. Klinische Studien zeigen, dass diese Therapien nicht nur Amyloidablagerungen reduzieren, sondern auch das Fortschreiten kognitiver Defizite verlangsamen. Doch der Erfolg hat seinen Preis: Ein relevanter Anteil der Patienten entwickeln Amyloid-assoziierte Bildveränderungen (ARIA), die von Ödemen (ARIA-E) bis hin zu Hirnblutungen (ARIA-H) reichen und schwerwiegende Komplikationen wie Schlaganfälle oder sogar ein erhöhtes Mortalitätsrisiko mit sich bringen können.
Die Rolle der perivaskulären Drainage und Kleingefäßerkrankungen (CSVD)
Die pathophysiologischen Mechanismen hinter ARIA lenken den Blick auf die perivaskuläre Drainage, ein essenzielles System für den Abtransport von Amyloid-ß aus dem Gehirn. Ist diese Drainage gestört – etwa durch Kleingefäßerkrankungen (CSVD) –, können Amyloidablagerungen in Gefäßwänden zu einer Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke (BHS), Gefäßödemen und Blutungen führen. Etwa 25 % der Alzheimer-Patienten weisen Mikroblutungen (als Ausdruck einer CSVD) auf, während bis zu 80 % eine zerebrale Amyloidangiopathie (CAA) zeigen. Eine begleitende CSVD erhöht somit das Risiko für ARIA und macht eine sorgfältige Patientenselektion erforderlich.
Neue Erkenntnisse aus der Forschung
Internationale genomweite Assoziationsstudien haben erstmals die genetischen Zusammenhänge zwischen der neurovaskulären Einheit (NVU), Inflammation und perivaskulären Räumen (PVS) beleuchtet. PVS sind Flüssigkeitsräume, die kleine Gefäße umgeben und eine zentrale Rolle im Abtransport toxischer Substanzen wie Amyloid-ß spielen. Eine erhöhte Prävalenz von PVS deutet auf eine gestörte Drainage hin und korreliert mit Veränderungen von Biomarkern, die endothelialer Aktivierung, BHS-Integrität und Inflammation zugeordnet werden können.
Patientenselektion und zukünftige Fragestellungen
Die therapeutische Herausforderung besteht darin, Patienten mit erhöhtem ARIA-Risiko besser zu identifizieren. Basierend auf Erfahrungen aus den Zulassungsstudien wird empfohlen, Patienten mit moderater bis schwerer CSVD oder multiplen Mikroblutungen von einer Aß-Immuntherapie auszuschließen. Dennoch bleiben viele Fragen offen: Können Blut-Biomarker als Indikatoren für Drainagestörungen und ARIA-Risiken dienen? Korrelieren diese mit MRT-Befunden? Und welche molekularen Marker sind besonders relevant?
Fazit
Die Einführung der Aß-Immuntherapie eröffnet neue Chancen für die Behandlung milder Formen der Alzheimer-Erkrankung, birgt jedoch Risiken, die ein differenziertes Patientenmanagement erfordern. Die laufende Forschung zu Biomarkern und perivaskulären Mechanismen könnte in Zukunft helfen, personalisierte Therapieansätze zu entwickeln und die Sicherheit dieser Behandlungsoptionen weiter zu verbessern. Die Herausforderung bleibt, Nutzen und Risiko individuell abzuwägen, um den Patienten die bestmögliche Versorgung zu bieten.
