In Zusammenarbeit mit M. Pawlitzki
Die Pompe-Krankheit ist eine lysosomale Speicherkrankheit, die je nach Phänotyp zwischen den ersten Wochen nach der Geburt und dem Erwachsenenalter beginnen kann. Sie kann mehrere Organsysteme beeinflussen und sich mit einer Vielzahl von Symptomen präsentieren. Daher ist die Erkennung der Pompe-Krankheit schwierig. Insbesondere seit der Einführung der Enzymersatztherapie (ERT) für Pompe-Krankheit (in Deutschland im Jahr 2006 mit Alglucosidase alfa) ist eine frühzeitige Diagnose durch die Bestimmung der Enzymaktivität aus getrockneten Blutspots und genetische Bestätigung wichtig für den Verlauf und die Lebensqualität. Bei unklaren Muskelerkrankungen ist es entscheidend, die Möglichkeit einer Pompe-Krankheit in Betracht zu ziehen. Nun wurden in den vergangenen Jahren zwei weitere Medikamente in Studien untersucht.
Zum einen wurde Avalglucosidase alfa in der COMET-Studie gegen Alglucosidase alfa getestet. Avalglucosidase alfa enthält eine modifizierte Form von Alglucosidase alfa, die effektiver in die Zelle eindringen kann. Dieses Enzym wird in den Lysosomen aktiviert und erhöht den Abbau von Glykogen. Dadurch ersetzt es das fehlende Enzym GAA im Körper und verhindert die Ansammlung von Glykogen und Krankheitssymptomen. In der COMET-Studie über 49 Wochen Behandlungszeit war Avalglucosidase alfa im primären Endpunkt, der forcierten Vitalkapazität, nicht unterlegen. Eine statistische Überlegenheit wurde jedoch knapp verfehlt. Avalglucosidase alfa wird alle zwei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht. Die empfohlene Dosierung beträgt 20 mg/kg Körpergewicht, bei Bedarf kann sie angepasst werden.
Mit Cipaglucosidase alfa, einer rekombinanten humanen sauren α-Glucosidase, in Kombination mit Miglustat, wurde erst kürzlich eine weitere Enzymersatztherapie zugelassen. Miglustat sorgt für die Stabilisierung von Cipaglucosidase alfa, wodurch der Verlust an Enzymaktivität im Blut während der Infusion dieses hydrolytischen glykogenspezifischen Enzyms minimiert wird. Dieses Enzym ist angereichert mit bis-M6P-N-Glykanen, um eine hochaffine, kationenunabhängige Bindung an den Mannose-6-Phosphat-Rezeptor zu ermöglichen. Nach der Bindung wird es in das Lysosom aufgenommen, wo es einer proteolytischen Spaltung und einem N-Glykan-Trimming unterzogen wird. Diese Schritte sind erforderlich, um die ausgereifteste und aktivste Form des GAA-Enzyms zu erzeugen. Anschließend zeigt Cipaglucosidase alfa enzymatische Aktivität, indem sie Glykogen spaltet, intramuskuläres Glykogen reduziert und Gewebeschäden verringert. In der Phase III Studie PROPEL wurden 125 Pompe Patienten eingeschlossen. Die Patienten wurden dabei 2:1 randomisiert und erhielten entweder 20 mg/kg Cipaglucosidase alfa in Kombination mit 195 mg beziehungsweise 260 mg Miglustat auf Basis des Körpergewichts des Studienteilnehmers oder 20 mg/kg Alglucosidase alfa in Kombination mit Placebo alle zwei Wochen für 52 Wochen. Die Wirksamkeitspopulation umfasste insgesamt 122 Teilnehmer, von denen 95 zuvor eine ERT mit Alglucosidase alfa erhalten hatten (ERT-vorbehandelt) und 27 noch keine ERT erhalten hatten (ERT-naiv). Der primäre Endpunkt (Verbesserung der 6 Minuten-Gehstrecke nach 52 Wochen) wurde nicht zwar nicht erreicht, jedoch konnten signifikante Verbesserungen im Bereich der respiratorischen Funktion und auch weitere motorischer Tests beobachtet werden. Damit steht nun auch eine Kombinationstherapie als weitere Therapiealternative zur Verfügung. Insbesondere durch die Langzeitanwendung werden in Zukunft weitere wesentliche Erkenntnisse hinsichtlich der Anwendung dieser neuen Substanzen erzielt werden.