In Zusammenarbeit mit Michael Dietrich
Siponimod ist ein oraler, selektiver Sphingosin-1-Phosphat (S1P) Rezeptor 1/5 Modulator, welcher für die Behandlung von Multipler Sklerose zugelassen ist. Es werden jedoch Effekte vermutet, welche über die bekannte immunmodulatorische Wirkung von Siponimod auf T-Zellen hinaus geht. In unserer Studie, welche kürzlich in Neurology: Neuroimmunology and Neuroinflammation (N2) veröffentlicht wurde, untersuchten wir die Wirkung von Siponimod in drei verschiedenen Tiermodellen.
Die Remyelinisierung wurde zunächst im Cuprizone-Modell über MRT Messungen in der Maus untersucht. Anschließend wurde ein Xenopus laevis (Krallenfrosch) Demyelinisierungs-Modell verwendet, um die Dosis-Wirkung von Siponimod auf die Remyelinisierung zu untersuchen. In der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis-Optikus Neuritis (EAEON) in Black-6 Mäusen wurde die Netzhautdicke und die Sehschärfe mittels optischer Kohärenztomographie und optomotorischer Reaktion analysiert. Entzündliche Infiltrate im Sehnerv, die Myelinisierung, sowie Mikroglia und Oligodendrozyten Differenzierung wurden durch histologische Analysen, quantitative PCR und RNA-Sequenzierung untersucht.
Im Cuprizon-Modell wurde durch Siponimod eine verstärkte Remyelinisierung beobachtet. Die Behandlung der demyelinisierten Kaulquappen mit Siponimod verbesserte die Remyelinisierung im Vergleich zur Kontrolle in einer glockenförmigen Dosis-Wirkungs-Kurve. Siponimod im EAEON-Modell verringerte den Behinderungsgrad der EAEON-Mäuse, reduzierte die Netzhautdegeneration und verbesserte die Sehfunktion, ebenfalls in einer glockenförmigen Dosis-Wirkungs-Kurve. Die entzündlichen Infiltrate und die Demyelinisierung des Sehnervs wurden reduziert, letzteres sogar nach einer therapeutischen Behandlung. Die Mikroglia-Zellen veränderten sich hin zu einem regenerativen Phänotyp.
Diese Ergebnisse bestätigen die immunmodulatorischen Wirkungen von Siponimod und deuten auf zusätzliche regenerative und promyelinisierende Wirkweisen hin. Diese Ergebnisse machen S1P-Rezeptor Modulatoren wie Siponimod auch interessant für die Behandlung weiterer Autoimmunerkrankungen.
Quelle: Increased Remyelination and Proregenerative Microglia Under Siponimod Therapy in Mechanistic Models (Dietrich et al. 2022).